血管活性腸肽(VIP)對(duì)腦血管疾病的影響

作為神經(jīng)介質(zhì)，VIP同時(shí)兼有調(diào)節(jié)神經(jīng)血管、腦血流、皮層能量代謝、下丘腦和垂體間功能、擴(kuò)張血管作用。主要通過(guò)其受體發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)作用，已證實(shí)的受體有：VPACl、VPAC2和PACl，其中，VPACl受體和VPAC2受體對(duì)VIP／PACAP兩種神經(jīng)肽的親和力相似，但PACl受體對(duì)PACAP的親和力對(duì)VIP的親和力要高300～1000倍。VIP釋放與特異受體結(jié)合發(fā)揮生理功能，可增加促。腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)分泌；調(diào)節(jié)腦及胃腸血管壓力的應(yīng)激性反應(yīng)；提高神經(jīng)細(xì)胞對(duì)應(yīng)激反應(yīng)的耐受性。同時(shí)還有清除氧自由基和抗細(xì)胞凋亡等生物學(xué)作用。近年來(lái)，不少實(shí)驗(yàn)證據(jù)顯示許多內(nèi)源性神經(jīng)肽，特別是病理?xiàng)l件下，在血管再生中扮演著重要的調(diào)節(jié)作用。用VIP治療顯著促進(jìn)了鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和增強(qiáng)缺氧缺糖誘發(fā)的內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)，而且這種效應(yīng)被VPAC受體拮抗劑VIP6-28和VEGF抗體拮抗。VIP在培養(yǎng)基顯著增加鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)皮生長(zhǎng)因子含量。亦可誘導(dǎo)生產(chǎn)的VEGF被H89，蛋白激酶(PKA)抑制劑阻止。這些數(shù)據(jù)表明，VIP在缺血性損傷后促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞體外增殖，這種效應(yīng)似乎是由VPAC受體導(dǎo)致cAMp／PKA途徑的激活。
    V1P能促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞源性因子的表達(dá)和釋放。趙朝華等研究結(jié)果顯示大鼠側(cè)腦室內(nèi)注射VIP后腦梗死體積明顯縮小，較缺血對(duì)照組大鼠減少約25％。VIP腦內(nèi)注射可明顯減小腦缺血后梗死體積，具有神經(jīng)保護(hù)作用。S100B在腦組織中的含量zui多，存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞的胞漿中，可能調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外鈣離子水平，參與微管、微絲的解聚，并參與神經(jīng)元的生長(zhǎng)分化、代謝調(diào)節(jié)并促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)，星形膠質(zhì)細(xì)胞壞死后從胞漿中釋出，被認(rèn)為是腦梗死程度和預(yù)后判斷的標(biāo)志物。楊杰等在大鼠腦缺血損傷動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)VIP腦內(nèi)注射可以明顯降低缺血后大鼠腦組織中S100B的表達(dá)和血清S100B含量，在腦缺血損傷中的起到了神經(jīng)保護(hù)的作用。
    體外和活體研究顯示VIP可以J二調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)。楊杰等在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)VIP能促進(jìn)缺血半球血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示VIP能明顯提高缺血側(cè)半球VEGF水平，上調(diào)fit-1和ilk-1在內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)。認(rèn)為提示上調(diào)的VEGF和其受體fit-1和ilk-1可能介導(dǎo)了VIP的促血管再生作用。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)VIP注射后明顯增加了缺血邊緣區(qū)的增殖內(nèi)皮細(xì)胞，證實(shí)VIP能促進(jìn)腦缺血大鼠的血管再生。在缺血腦VIP促進(jìn)血管再生可能有助于功能恢復(fù)。通過(guò)活體實(shí)驗(yàn)證實(shí)VIP能促進(jìn)缺血腦的血管再生，其作用機(jī)制可能通過(guò)上調(diào)的VEGF及受體fit-1和nk．I介導(dǎo)。VEGF是一種強(qiáng)烈的促血管生長(zhǎng)因子，當(dāng)血管再生增高時(shí)VEGF表達(dá)，當(dāng)血管再生停止后VEGF低表達(dá)。
    腦缺血初期，白細(xì)胞的浸潤(rùn)和細(xì)胞毒性因子在受損腦組織中的釋放發(fā)揮了重要作用，研究發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞在腦缺血后還能促進(jìn)血管平滑肌收縮，增加對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附以及對(duì)黏附分子的激活，造成局部血流動(dòng)力學(xué)的改變，引起血流障礙而加重腦組織損傷。E．選擇素(E-select in)是一種血管內(nèi)皮合成的可誘導(dǎo)性單鏈糖蛋白，主要在活化的內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)，正常內(nèi)皮細(xì)胞無(wú)E-select in表達(dá)，且胞內(nèi)也無(wú)儲(chǔ)存，它是介導(dǎo)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞起始黏附作用的重要分子。劉旭通過(guò)活體實(shí)驗(yàn)研究觀察腦內(nèi)注射VIP后對(duì)暫時(shí)性局部腦缺血再灌注大鼠E-select in的影響，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比在各時(shí)間點(diǎn)VIP組的E-select in mRNA表達(dá)下降(P<0．05)，蛋白表達(dá)同樣降低(P<0．05)，說(shuō)明VIP對(duì)E-selectin mRNA和蛋白的表達(dá)有抑制作用，即VIP腦內(nèi)注射后從轉(zhuǎn)錄水平上使E-select in mRNA的表達(dá)下降，進(jìn)而使蛋白合成減低，阻礙了再灌注后白細(xì)胞與內(nèi)皮的接觸、黏附，并將zui終抑制炎癥反應(yīng)，組織水腫和繼發(fā)性神經(jīng)元損傷。

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